julio 23, 2014

Distribución, biotransformación y eliminación de sustancias tóxicas

ef_04

Distribución
Partiendo de la base que una sustancia química si se absorbe, está en el torrente sanguíneo y ésta se tiene que distribuir a los distintos órganos del cuerpo.
¿De qué depende la distribución a los distintos órganos, de la sustancia química que ingresa al torrente sanguíneo (que se absorba)?
•  Solubilidad y capacidad del de la sustancia en atravesar membranas
•  Flujo sanguíneo (esto es lo primero, ya que de esto depende de si va a llegar o no a los distintos órganos)
•  La afinidad que tenga con distintos “órganos”

Entonces va a depender de tres cosas:
Cuando el xenobiótico se absorbe se distribuye gracias al torrente sanguíneo a los distintos órganos, los cuales lo dejaran entrar a sus células dependiendo de la permeabilidad que tengan por ellos. El agua en el cuerpo se encuentra en tres compartimentos distintos; Intracelular, intersticial y plasma. Hay que recordar que las sustancias químicas no siempre se van a almacenar en el órgano al cual están dirigidos o van a llegar con la máxima concentración, a veces es retenido o almacenado en otros sitios en donde no va a ocasionar ningún efecto y por ende las concentraciones en el órgano blanco van a ser muy bajas. Un concepto cuando se habla de distribución es “Volumen de Distribución”.
Para una persona que pesa 70 kilos:
Compartimiento  Volumen de distribución en L/Kg peso corporal (Ls/70 Kg peso corporal)
Plasma  0,05 (3,5 L)
Fluido intersticial  0,18 (12,6 L)
Fluido Extracelular  0,23 (16,1 L)
Fluido Intracelular  0,35 (24,5 L)
Total agua corporal  0,55 (39 L)

El cuadro solo indica los diferentes volúmenes que tiene los distintos compartimentos del cuerpo y hay que tener claro que el volumen extracelular es la suma del volumen del plasma y del líquido intersticial. Por ejemplo, si a una persona se le administra un gramo de una sustancia química va a influir mucho la concentración que alcance en el plasma y eso va a depender de si el químico se distribuirá solo al plasma o a otros fluidos, por ejemplo la concentración en el fluido extracelular será mas baja ya que la sustancia va a estar distribuido en mas regiones, en mas liquido, en mas volumen, por lo tanto la concentración de ese químico será mas baja, eso es importante.
Otra cosa importante es la “Unión a Proteínas Plasmáticas”, las sustancias químicas, antes de llegar a el sitio blanco, podían almacenarse en otros tejidos como por ejemplo, el Plomo, se localiza en el hueso y ahí se almacena, ahora el plomo a su vez estará en equilibro con el plomo que se encuentre libre en el plasma, no se une de una forma irreversible sino que mas bien a medida que se va excretando del plasma se va liberando desde su lugar de almacenamiento (desde el hueso), ahí es donde juega un papel importante ya
que pueden ser usadas como un almacén.
¿Por qué razón la unión a proteínas plasmáticas es muy importante en farmacología?  ¿Por qué es importante conocer el porcentaje de proteínas plasmáticas en farmacología? ¿Qué importancia tiene? Para responder la última pregunta, porque hay xenobióticos que pueden desplazar moléculas endógenas que están unidas a la albúmina. En la década de los ´50 se realizó un estudio clínico en donde se estaban usando dos grupos de neonatos para tratar una infección, a uno les dieron tetraciclina y al otro grupo le dieron una mezcla de sulfa mas penicilina, lo que observaron fue que el 2º grupo (de la mezcla), se morían muchos neonatos, de ahí descubrieron que las sulfas desplazan a la bilirrubina que esta unida a las proteínas plasmáticas, esta, como la BHC no esta desarrollada aun, se depositaba en el SNC provocando una enfermedad llamada kernicterus o ictericia nuclear  que causa daños graves y finalmente la muerte. Esta es
la razón por la que las sulfas no se deben dar durante el embarazo ni en periodo de lactancia.
Puede darse también que sustancias químicas desplacen a otras sustancias químicas, por ejemplo dar una sulfa con un hipoglicemiante, la sulfa puede desplazar al hipoglicemiante de las PPs y causar un coma por hipoglicemia.

Las PPs pueden unir moléculas acidas, bases o neutras y en distintas proporciones ¿Cuál es el más complicado de todos? R: el que se une mas (DDT) ¿Por qué? Bueno por lo que se dijo antes, si viene otra molécula y desplaza al DDT unido a las PP entonces aumenta la
concentración plasmática, ahora la idea es que solamente esta libre el 0.1% libre, al ser desplazado un 1% aumenta muchas veces mas la concentración en el plasma y por lo tanto se produce un mayor daño,  en cambio la nicotina si es desplazada no afecta tanto ya que existe un 75 % libre “Nota: una molécula unida a PP no puede ser eliminada, solo las moléculas libres puede serlo.”
Existen otros lugares de depósito para las sustancias toxicas:
El Hígado y el Riñón. En estos órganos existen células que contiene proteínas intracelulares que tienden a unir algunos ácidos orgánicos por lo tanto los retienen y almacenan en estas células.
La metalotioneina es una proteína que esta en el riñón y une cadmio por lo tanto las células del riñón pueden ser un almacén del metal cadmio. Las Gasas también es un almacén, especialmente para los que poseen un coeficiente de partición alto (esto significa que son más liposoluble), por ejemplo los organofosforados como el DDT que poseen un alta liposolubilidad, esto implica que al ser incorporados al organismos se disuelven en la grasa corporal, entonces para una persona obesa, al poseer mas cantidad de grasa, será menos intenso el efecto tóxico del DDT que una persona que es mas delgada y no tiene mucha grasa, ahora esto hasta cierto punto, que el gordito si llegara a tener un gasto energético en el cual haya una disminución de la grasa en forma rápida (como en el caso de ayuno prolongado), el DDT que se encontraba almacenado seria liberado y causaría una intoxicación fulminante.
Los Huesos: como ya se dijo también puede actuar como un almacén de sustancias tóxicas como el Plomo, Flúor y el Estroncio. El plomo se une sustituyendo al calcio en la matriz ósea, y como es una unión reversible cada vez que aumenta la actividad osteoclastica del hueso se libera matriz y por ende plomo, hay que considerar que el plomo no tiene ningún efecto toxico en el hueso, sus órganos blanco de daño son el SNC, sangre y riñón.
Otra cosa importante a considerar son las Barreras:
•  La barrera hematocefalica.
•  La barrera placentaria ( hay que ver si es una barrera o no)
Una barrera impide el paso de una sustancia de un compartimento otro.
La BHC fue descubierta por Paul Ehrlich cuando descubrió el azul de tripano, este colorante lo inyectaba a ratas y después veía a ojo desnudo los órganos que estaban todos de color azul, en cambio el cerebro no, solamente quedaba teñido el endotelio de los capilares cerebrales, y es ese nivel que se encuentra la barrera (a nivel de endotelio). La diferencia entre los capilares que irrigan el cerebro con los encontrados en otros órganos son las uniones intercelulares, en el caso del cerebro son muy estrechas, en cambio en el resto del
cuerpo son fenestrados.
La BHC la pasan las sustancias muy liposolubles y las que poseen transportador específico para esas moléculas, como lo son la glucosa y algunos aminoácidos. Las moléculas hidrosolubles no la pasan, en la imagen se ven las moléculas que pasan por difusión pasiva, con transportadores y además los que están mediados por receptores, que la unirse la molécula con el receptor es endocita y así la traspasa. En fin en la diapo se observan todos los medios de transporte La placenta por otro lado, originalmente se creía que era una
barrera pero ahora se sabe que hay muchas sustancias que pasan por difusión pasiva (por eso es que no se recomienda que tomen fármacos durante el embarazo) y  también por difusión activa.

Biotransformación.
¿Qué es la Biotransformación?
Es en proceso por el cual cambia la estructura química para poder hacerla mas hidrosoluble y así poder eliminarla.
Cuando una sustancia entra al organismo tiene 3 posibilidades:
1.  Que sea eliminado tal cual entro.
2.  Que se transforme en una molécula más hidrosoluble.
3.  Que se transforme en una molécula que sea más toxica (formando metabolitos más activos y tóxicos)

La Biotransformación de sustancias tóxicas está a cargo de una serie de enzimas, encontradas en diferentes tejidos y en la mayoría de los órganos (piel, T.G, etc.), el más importante es el hígado. Estas enzimas biotransformadoras  se encuentran en la membrana del retículo endoplásmico  liso (principalmente las citocromo 450) del hepatocito.
En el citoplasma las que están en la fase II excepto la uGTP (glucuronil transferasa),  esta tiene que ver con la conjugación con ácido glucurónico.

Entonces las sustancias endógenas pasan por una reacción de tipo I ¿Cuál es la función de la reacción de tipo I? Aumenta la polaridad agregando grupos OH-; sulfidrilos,  etc.  en general  (oxidación, reducción hidrólisis) gobernada por la CYP452 en la membrana del RE.
Lo que hacen es aumentar la polaridad y prepararlas para una reacción de tipo II. No necesariamente  estas tienes que ser precedidas por una de tipo I, como por ejemplo algunas sustancias que contienen una molécula polar en su estructura pasan directamente a una reacción de tipo II.
En las de tipo II se aumenta mucho la hidrosolubilidad conjugando con glutatión, ácido glucurónico, algunos aminoácidos y al final se excreta la molécula, todo esto es lo normal y lo que casi siempre ocurre, pero a veces algo falla y se forman metabolitos tóxicos que van a producir daño finalmente.
En la fase I existe la oxidación

•  Es el punto de partida, el sustrato se une a P450
•  Ingresa un electrón
•  El Fe+3 se reduce
•  Incorporar un oxígeno al sustrato Participa O2
•  Libera una Molécula de Agua (1  oxígeno).
Reducir un átomo de oxígeno a agua (oxida al sustrato) La idea de todo esto es que el sustrato se hidroxile o se haga más hidrosoluble para así ser eliminado.
En las reacciones de oxidación, las enzimas más importantes es el citocromo P450, una hemoproteína, que forma parte del sistema oxidante de función mixta (MFO), ubicado en las membranas del retículo endoplasmático.
Estos pueden tener 3 opciones:
1.  Hidroxilo
2.  Quede como epóxido: este es una de las moléculas más dañinas y toxicas que existe, esto por ser muy electrofílicos por lo tanto se une a moléculas   nucleofílicas como ADN, proteínas, membrana, produciendo una lipoperoxidación con la formación de radicales libres.
3.  se conjugue  con el glutatión y sea eliminado.
La fase II.
En estas reacciones, sustancias con grupos funcionales como –OH, -SH, -NH2, -COOH, epóxidos y halidas orgánicas son conjugadas con sustancias endógenas hidrofílicas como ácido glucorónico, glicina, sulfato y glutatión.
La reacción más común en mamíferos es la de el acido glucurónico
Cuando las concentraciones del tóxico son bajas se pueden sulfatar. Si son mayores, esta vía de conjugación no es muy efectiva ya que las enzimas se saturan rápidamente pero siempre la vía principal es la conjugación la del acido glucurónico.
La metilación y la acetilación no son muy importantes pero si la de glutatión ya que es muy reactiva con los epóxidos.
En la mayoría de los casos, todas estas reacciones, de fase I y II, significan una decodificación, quiere decir la producción de una sustancia menos tóxica y que se elimina con mayor facilidad. Sin embargo, también se pueden formar intermediarios reactivos, más tóxicos que la sustancia original.
Todos estos procesos ocurren normalmente, cumpliéndose el objetivo de eliminar las sustancias dañinas aumentando la polaridad, etc. La toxicología justamente estudia el cuándo fallan estos procesos y causan daño en el organismo.
La eliminación de sustancias toxicas es por vía renal o hepática y dependerá del tamaño de la molécula, el que se excreta por una u otra vía. A nivel renal, la reabsorción tubular (depende de la liposolubilidad aunque por lo general son muy hidrosolubles los que salen por la orina) es generalmente pasiva, ocurriendo en el túbulo proximal, donde se pueden producir efectos tóxicos. La secreción tubular ocurre, por ejemplo, con conjugados de glucoronato y sulfato en donde se usan transportes especializados

Download pdf2.

 

happy wheels game

Article Tags

Related Posts