abril 24, 2014

Mecanismos de Toxicidad

Cardo Mariano 001

Mecanismos de toxicidad se refiere a cuando el xenobiótico ingresa al organismo, interactúa con su blanco y finalmente el organismo responde a esta interacción.
Xenobiótico: Compuesto externo a un organismo vivo que interacciona con él, generalmente a través de alteraciones metabólicas
El conocer estos datos es muy importante para la toxicología descriptiva, porque al conocer los mecanismos que producen toxicidad, permiten ver la probabilidad de que un xenobiotico sea o no dañino para el organismo, también permiten elaborar sustancias químicas industriales o fármacos que sean seguros para el ser humano y también permiten elaborar pesticidas que sean selectivos para algún organismos que se quiera matar (toxicidad selectiva absoluta).

Rutas de un xenobiótico:
1.  Que el tóxico ingrese al ser humano o cualquier organismo, interactúe  con su molécula blanco y produzca algún daño celular (disfunción  o cambio celular) lo que va a desencadenar toxicidad. Esta es la ruta más común y más simple.
Ejemplo: Si nos comemos un mariscal con marea roja, el cual tiene la toxina Saxitoxina, ésta interactúa con los canales de sodio dependientes de voltaje bloqueando el canal, al producirse esto no ingresa sodio y no se produce despolarización de membrana (no hay señales), por lo tanto las neuronas no pueden liberar neurotransmisores. Si las neuronas no pueden liberar neurotransmisores, por ejemplo en el músculo esquelético, la persona puede morir de un paro respiratorio si no es tratada a tiempo.
2.  Que el xenobiotico ingrese al organismo y altere, pero no se una con nada, sólo su presencia altera el medioambiente biológico  que existe, produciendo disfunción celular y finalmente toxicidad.  Ej. Dinitrofenol, lo utilizan algunas personas para aumentar el metabolismo. Este compuesto una vez que ingresa a la célula se va a introducir en la matriz de la mitocondria, al estar en este lugar va a alterar la cadena de protones que esta en la membrana donde se sintetiza ATP, por lo tanto altera esta cadena. Esto se traduce en una hipertermia, por lo que el organismo al ver que no puede sintetizar ATP necesita mas energía para poder mantener esta molécula.  Entonces el dinitrofenol no interactúa  con ninguna molécula,  sólo su presencia altera este equilibrio.
(A.R)
Estas son las formas más comunes o simples de producir toxicidad, pero existen formas más complejas de producir daño, que es cuando el compuesto ingresa al organismo, interacciona con su blanco, produce un daño celular y al ocurrir esto el organismo también va a poner en marcha todos sus mecanismos para poder reparar este daño. Cuando esto no funciona o los mecanismos de reparación son insuficientes se desencadena la toxicidad y se puede producir por ejemplo cáncer, fibrosis, que son signos característicos de un daño cuando se han sobrepasado los mecanismos de recuperación del organismo frente a un xenobiotico.

Paso 1
Entrega: desde el sitio de exposición al blanco (entrada del xenobiótico al organismo). El efecto tóxico va a depender principalmente de la concentración que alcance la sustancia química en el lugar blanco o sitio de acción. Esta concentración va a estar dada por los factores que aumentan o disminuyen estos procesos de concentración.
La absorción, distribución hacia el blanco, reabsorción y toxificación (metabolización de la sustancia a metabolitos activos),  van a
producir que la concentración del tóxico aumente  en su lugar de acción. Por lo tanto van a aumentar la toxicidad del xenobiótico.
En cambio, los procesos de eliminación presistémica, distribución fuera del blanco, excreción y detoxificación van a promover que
disminuya la concentración de este xenobiótico, por lo tanto van producir una disminución de la toxicidad. Entonces dependiendo de que lado de la balanza se inclinen estos dos factores van a influir finalmente en qué concentración alcance esta sustancia química en el órgano blanco y también su grado de toxicidad.

Absorción versus eliminación pre-sistémica
Absorción: pasaje a través de membrana, es el ingreso de la sustancia química desde el medio externo hacia la circulación sistémica.
Un xenobiótico debe atravesar muchas membranas para llegar a su órgano blanco. Entonces ingresa y traspasa la primera barrera que sería la mucosa (TGI, tracto respiratorio o la piel), llega al fluido insterticial y después debe atravesar la membrana de los capilares para ingresar a la circulación sanguínea, para finalmente distribuirse y pasar de nuevo membranas y capilares y llegar al fluido insterticial luego pasar a las membranas y llegar finalmente a su órgano blanco e interaccionar con proteínas de membrana o quizás poder atravesarlas y llegar a la membrana de alguna organela como las mitocondrias (Ej.Dinitrofenol) o el núcleo.

Los factores que dependen de la absorción son:
La solubilidad en lípidos (coeficiente de partición); moléculas con coeficiente de partición alto son las que van a traspasar por difusión pasiva a través de las membranas.
La concentración que se alcance en la mucosa o en la piel va a estar dada por el grado de exposición a esa sustancia.
Las características que va a tener la primera barrera en que encuentre el xenobiótico; por ej si el estrato corneo está dañado va a ser más fácil que el xenobiótico pase a través de él.
El área superficial de contacto.
Irrigación de la zona

Eliminación pre-sistémica
Cualquier xenobiótico que ingrese al organismo y llegue a la circulación sistémica puede ser eliminado, sobre todo aquellos que
son administrados por vía oral, ya que antes de que pasen a la circulación sistémica van a pasar por el hígado y la mucosa gástrica
en las cuales hay enzimas metabolizadoras que pueden eliminar alguna porción del xenobiótico.
También se ha observado la Glicoproteína P, que son bombas que se encuentran en las membranas de las células que toman el
compuesto que ingresó y lo expulsan hacia el espacio extracelular. Estas son formas de disminuir el xenobiótico del plasma y por lo tanto del órgano blanco.
Distribución hacia y desde la estructura diana
Entonces una vez que el xenobiótico ingreso a la circulación sanguínea va a pasar al proceso de distribución y abandonar la sangre para finalmente ingresar al órgano blanco o el lugar donde van a producir su acción.
A.  La distribución puede ser facilitada por:
1.  Porosidad del endotelio capilar
Sustancias que estén  disueltas en el agua del plasma pueden atravesar por estas fenestraciones que se encuentran en los capilares, principalmente en todos los capilares del organismo más grandes como en el riñón o el hígado, por lo tanto estos dos órganos tienen la capacidad de acumular muchas más sustancias por estas fenestraciones o espacios que hay entre las células de las membranas capilares, por lo tanto pueden atravesar fácilmente y abandonar la circulación sanguínea.

Los capilares cerebrales son los que constituyen la barrera hematoencefálica.
La distribución también está determinada por algunos factores, por ejemplo la liposolubilidad y coeficiente de partición de la molécula.
Moléculas muy grandes e hidrosolubles que puedan salir del endotelio capilar o de los capilares igual pueden quedar atrapadas
en el espacio extracelular y no puedan ingresar a la célula de su tejido, a no ser que tenga transportadores especificos para esa
molécula. Y en el endotelio que cubre el cerebro que esta constituyendo la barrera hematoencefálica, este endotelio esta unido por uniones estrechas por lo tanto, por ese capilar sólo van a poder pasar sustancias que sean altamente liposolubles o sustancias que tengan transportadores especializados.
Otra cosa que favorece la distribución hacia el órgano son las porosidades que el endotelio tenga y también los transportes especializados.
2.  Transporte especializado
Ejemplos:
Entrada de Plomo y Bario a través de canales de calcio.
Por ejemplo a nivel gastrointestinal, en el intestino se encuentran trasportadores especializados para canales de calcio, donde el plomo y el bario se aprovechan ya que tienen la misma carga y utilizan este transportador para ingresar a la célula, por lo tanto se les facilita su distribución.
Entrada de paraquat a neumocitos.
El paraquat es un insecticida altamente utilizado en agricultura, principalmente tiene una toxicidad selectiva para los neumocitos en el pulmón. Su vía de  exposición es a través de vía oral por contaminación de alimentos principalmente. El paraquat una vez que se distribuye y esta en el plasma tiene especial selectividad por el pulmón  (neumocitos)  y aquí se descubrió que la concentración que alcanza es hasta 10 veces mayor que la concentración que alcanza en el plasma, esto se debe principalmente a que el paraquat tiene transportadores específicos en el neumocito que son dependientes de ATP; entonces los neumocitos toman el paraquat hacia el interior de la célula.
Endocitosis de aminoglicósidos unidos a fosfolípidos a través de la membrana de células tubulares renales.
Los aminoglicósidos son nefrotóxicos, y se debe a su estructura que es policatiónica, por lo tanto se unen a los grupos negativos de los fosfolípidos, se endocitan por pinocitosis, ingresan al interior de la célula de los túbulos renales, al hacer esto las vesículas se unen con los lisosomas y se destruyen, trayendo un desequilibrio muy importante al interior de la célula y como consecuencia traen una alteración de la permeabilidad celular del túbulo renal, produciendo la nefrotoxicidad. Ésta es también una forma de favorecer la concentración de un fármaco en un lugar determinado.

Es más toxico administrar varias dosis de aminoglicosidos porque se acumulan y se satura este mecanismo.
Otra cosa que favorece la distribución o acumulación de una sustancia química en un órgano blanco, es la unión reversible  intracelular a algún componente.
3.  Unión reversible intracelular
Ejemplo:
Unión y posterior liberación a melanina.
La melanina es un pigmento intracelular que se encuentra en la piel, la retina y algunos núcleos en el cerebro, tiene mayor afinidad por ácidos orgánicos puede unir a estos componentes y quedarse como reservorio
La Metalotioneina es una proteína intracelular que se encuentra en los riñones que une cadmio. Tiene la capacidad de tomar el cadmio y acumularlo en estas células.
Todos estos eran mecanismos o factores que favorecen la distribución de un fármaco, por lo tanto aumentan la concentración en el tejido y en el órgano blanco o sitio.
B.  Mecanismos que se oponen a la distribución hacia un blanco
1.  Unión a proteínas plasmáticas y fosfolípidos
Ejemplos: DDT y PCB.
Son compuestos que se unen en un alto porcentaje a proteínas plasmáticas (PPs), por lo tanto si bien el endotelio de riñón e hígado dejan pasar compuestos que están unidos a PPs, éstos si logran pasar los capilares van a quedar atrapados en el espacio intracelular y no van a poder ser absorbidos por las membranas del tejido porque son compuestos demasiado grandes, por lo tanto la unión a PPs
va a prolongar el efecto tóxico de un xenobiótico y también su absorción. Sólo se eliminan y excretan compuestos que no están unidos a PPs.
2.  Barreras especiales
Células como las del SNC, las espermatogénicas, del embrión y el feto están protegidas contra el acceso de sustancias hidrofílicas.
Barrera hematoencefálica por sus uniones estrechas va a permitir el paso a sustancias liposolubles y compuestos que tengan transportadores especiales.
Otra gran barrera que existe en los hombres es la barrera hematotesticular. Las células de Sertolli están formando uniones estrechas que impiden el paso de un xenobiótico hidrofilito o compuestos muy grandes.
La barrera placentaria ya no es una barrera porque se han encontrado transporte activo y deja pasar compuestos liposolubles de xenobioticos.
3.  Distribución a lugares de almacenamiento
Ejemplos: Insecticidas 0rganoclorados en grasa, Plomo en hueso.
El plomo en el hueso va reemplazar al hierro en la matriz ósea del hueso.
Tanto los insecticidas organoclorados como el plomo no producen ningún efecto tóxico en estos órganos de almacenamiento, por lo tanto estarían actuando como “protectores temporales”. Por ejemplo en un proceso de ayuno se empieza a  liberar grasa y también a liberar este compuesto como el DDT y se empiezan a liberar concentraciones que pueden ser tóxicas al tejido.
4.  Eliminación de sustancias desde el interior de células por transporte activo especializado
Principalmente la glicoproteína P que se encuentra en las células endoteliales del SNC. Y también se han encontrado en las células del TGI.
Glicoproteína P
Es una proteína de membrana, glicosilada que posee dos dominios de unión para el ATP intracelular. Este ATP al hidrolizarse le da la suficiente energía para expulsar los compuestos que hayan ingresado. Por lo tanto estas proteínas cobran resistencia a la toxicidad que se pueda producir en una determinada célula.

Excreción versus reabsorción
Excreción es la eliminación desde la circulación sanguínea hacia el medio externo de un compuesto. El riñón es el órgano excretor por excelencia al igual que el hígado, por filtración glomerular.
Fármacos que no estén unidos a PPs pueden filtrar, también es importante el grado de ionización de la molécula.

Excreción de xenobióticos, igual que para sustancias endógenas que deben ser eliminadas del organismo, ocurre principalmente por filtración gromerular y transporte activo  en las células tubulares renales y hepáticas. Para que esto ocurra, las sustancias deben exhibir características hidrofílicas para ser excretadas, porque son las que se van a solubilizar en el agua del plasma para ser filtradas por el glomérulo. Las sustancias hidrofilitas se disuelven por ejemplo en la orina y pueden ser excretadas.
Las células tubulares renales también pueden excretar compuestos por secreción  activa y sólo estos transportadores especializados son para ácidos o bases orgánicas hidrofílicas, los cuales transportan desde la sangre hacia la lumen del túbulo renal para ser excretado.
Compuestos lipofílicos son difíciles de excretar porque si llegan al tubulo renal tienden a ser reabsorbidos.
Para sustancias como PCBs e insecticidas hidrocarburos policlorados que son altamente lipofílicas, no existen mecanismos eficientes de eliminación y ellos tienden a acumularse en el organismo.
Pueden ser excretados compuestos altamente lipofilicos como el DDT por la leche.
PCBs (bifenilos policlorados) se utilizaban mucho en baterías y refrigeradores pero ya no por el grado de toxicidad que producen, ya que se bioacumulan (Se verán en toxicología ambiental).
La excreción es un proceso físico, uno elimina el compuesto hacia el exterior y la biotransformación es un proceso químico.
Reabsorción de sustancias excretadas ocurre en los túbulos renales donde el pH influye sobre su grado de ionización y así su reabsorción. Por ejemplo ácidos orgánicos van a ser secretados en orinas básicas porque van a estar mas ionizados.
Sustancias excretadas hacia el lumen del tracto gastrointestinal (Por ej. Conjugados como el glutation o ác. Glucoronico) también pueden ser reabsorbidos, especialmente si recuperan su liposolubilidad como en el caso de la hidrólisis de conjugados.

Aumento versus disminución de la toxicidad.
El xenobiótico puede ser directamente toxico como por ejemplo la Saxitoxina, no se metaboliza sino que por si sola es toxica. Pero hay compuestos  que metabolizan a compuestos que  se metabolizan; se biotransforman y es el metabolito el que va a producir el daño. También hay moléculas que en este proceso de transformación forman radicales libres o sustancias reactivas de oxigeno que son bastante dañinas.

Aumento de la toxicidad
Aumento de toxicidad generalmente se produce a través de formación de metabolitos reactivos.
1.  Sustancias electrofílicas.
Se forman por biotransformación mediante el citocromo P450.
Son sustancias que contiene un átomo deficiente en electrones con una carga positiva parcial o completa. Por ej. Los epóxidos que son sustancias muy dañinas que tienen la capacidad de interactuar con compuestos nucleofilicos (como proteínas y DNA) que se formar por la metabolización del Cyt P450.
Electrolitos electrofilicos no iónicos y catiónicos son compuestos muy ávidos que necesitan unirse a compuestos que les entreguen electrones.
Por ejemplo el benceno, por si solo no es tóxico, sino sus metabolitos intermediarios que forman  epóxidos que son generados por la cyt P450.
El benceno tiene varios mecanismos de metabolización por una reacción no enzimática y reorganizacion de sus átomos se puede formar el dihidrofenol, y por la epoxido hidrolasa pasa a dihidrodiol y actuar sobre el la dihidrodiol deshidrogenada, la cual se puede conjugar con glutation y ser eliminado.
Estos metabolitos intermediarios que son altamente electrofilicos    tienen la capacidad de unirse a macromoléculas  que se encuentran en el organismo y producir toxicidad.
Otro ejemplo son los benzopirenos que con el CYP450 se pueden metabolizar a sus grupos epóxidos y producir cáncer.
Las aflatoxinas  son un grupo de sustancias producidas por algunos hongos  en pequeña cantidad, como metabolitos secundarios. También son metabolizadas por el cyt P450 y forman un grupo epóxido altamente electrofilico, que es el causante de la unión a DNA, pudiendo producir un tumor en el hígado. Pero en el mejor de los casos este epóxido se inactiva por conjugación con glutation
y se elimina por la orina.
2.  Radicales libres.  Estas son moléculas o átomos con un electrón no pareado. Se pueden formar por:
Aceptación de un electrón
Hay moléculas como el paraquat (PQ), doxorubicina (DR) y el nitrofurantoína (NF). Estos compuestos son capaces de aceptar un electrón por el sistema cyt p450 reductasa, por lo tanto ese electrón puede ser donado al oxígeno y formar el anión superóxido O2.-
Finalmente estos compuestos pueden recuperarse y aceptar otro electrón y volver al ciclo. Por lo tanto estas moléculas pueden formar muchos aniones superoxidos. Este anion superoxido no se detiene ahí, y no es el fin de la formación de radicales libres, sino que su función es formar moléculas mucho mas reactivas que él y más dañinas.
El anión superoxido en forma espontánea o por accion de la superoxido dismutasa (SOD), puede transformarse en peróxido de hidrogeno (H2O2).
El H2O2  no es un radical libre, pero actua en la formación de ellos, por lo que puede ser bastante dañino y sobre todo si estan presente cationes como el fierro, cobre que son los que se encuentran en mayor porcentaje en las células del organismo. Mediante la catálisis con estos metales por  la ruptura de homolitica se puede formar el radical hidroxilo (HO*) y el anion hidroxido (HO-).
El HO* es altamente reactivo, se va a unir con macromoléculas que se encuentran en el organismo y va a producir una serie de daños.
La reacción que transforma el peroxido de hidrogeno a radical hidroxilo se llama Reacción de Fenton. El anión superóxido puede formar muchas moléculas más reactivas y principalmente tiene dos rutas:
Una va a formar el radical hidroxilo (HO*) y por otra ruta se une al oxido nítrico y forma el peroxinitrito.
El peroxinitrito se puede unir al CO2, va a formar el Peróxido nitroso carbonato, el cual finalmente por ruptura va a formar el dióxido  nítrico  y el radical carbonato. Por lo tanto el radical  superoxido tiene la capacidad de formar 3 radicales libres.

Pérdida de un electrón
Se pierde un electrón y se genera un radical con una carga positiva que puede ser atacado por una compuesto nucleofílico.
Ruptura homolítica de un enlace covalente
El ejemplo clásico es el tetracloruro de carbono (CCl4), el cual es un compuesto altamente tóxico, que se utiliza para inducir daño
hepático cuando se hacen estudios para comprobar si una sustancia es hepatoprotectora o hepatogeneradora.
El CCl4 no es la molécula tóxica original sino que su metabolito, el radical CCl3* que se forma por ruptura del enlace presionado por
el ingreso de un electrón. El CCl3* es el radical que va a provocar daño a nivel hepatico.

3.  Especies reactivas de oxígeno
Son especies que se van formando por la no completación del oxigeno a agua. El oxigeno se reduce a agua para esto necesita 4 electrones.
A raíz de su configuración electrónica, el oxígeno puede aceptar electrones.
Consecuentemente, la reducción completa de oxígeno consiste en cuatro pasos:
Primero el oxigeno acepta un electrón y se forma el radical superóxido, luego acepta otro electrón y por la dismutación más dos electrones se forma el peroxido de hidrogeno (no es un radical, pero ayuda a la formación de estos) ahora más otro electrón y por la reacción de Fenton catalizada por fierro se forma el radical hidroxilo más agua y finalmente se forman 2 moléculas de agua.

3.1 Anión superóxido O2
El anión superóxido por si no tiene mucha actividad ni reactividad con moléculas que se encuentran en el organismo, pero si coopera
con la formación de otras sustancias y otros radicales más potentes.
El anión superóxido se puede formar por moléculas que son  endógenas o por xenobióticos como el Paraquat el cual puede captar un electrón y formar un radical y este electrón se lo entrega el oxigeno para formar el anión superóxido. Por lo tanto este anión se puede formar por las sustancias que ingresan a este ciclo de oxido-reducción. El anión superóxido va ayudar o dismutación de él a formar el peroxido de hidrogeno.

3.2 Peróxido de hidrógeno H2O2
Este se forma a través de dismutación del radical superóxido:
Este proceso puede ocurrir en forma espontánea o ser catalizado por superóxido dismutasa (SOD).

3.3 Radical hidroxilo OH·
Es uno de los oxidantes más reactivos que existen y reacciona inmediatamente con cualquier sustancia biológica disponible.
El radical hidroxilo se puede formar por la reacción de Fenton catalizada por cationes de fierro, es el más potente y el que va a dar finalmente va a dar inicio a reacciones de propagación y formación de radicales que destruyen membranas lipídicas, ya que él es el más reactivo y va a producir más daño, principalmente su vida media es bastante corta porque es muy reactivo no alcanza a moverse mucho. Por lo tanto la propagación del daño está dado por el peroxido de hidrogeno, ya que él puede reaccionar con fierro y
formar este radical.
Se supone que se forma a través de la reacción llamada Haber-Weiss, catalizado por iones de hierro:
Disminución de la toxicidad
1.  Sustancias sin grupos funcionales
Para disminuir la toxicidad de sustancias con grupo funcional lo hago a través de conjugación,  en la fase I con citocromo P450 principalmente, introduzco un grupo funcional y ahí se conjugan formando un compuesto muchas veces inactivo que se elimina
2.  Sustancias nucleofílicas.
-OH, -SH y -NH2 son conjugados para prevenir la formación de radicales libres, electrofílicos y/o oxidantes (quinonas, quinoniminas). Son conjugadas con algún acido orgánico para ser eliminadas.
3.  Sustancias electrofílicas
Las sustancias electrofílicas se metabolizan con glutation. El glutatión es un tripeptido formado por ac. Glutámico, glicina y cisteína.
La cisteína tiene un grupo tiol que es nucleofílico que entrega electrones, por lo tanto todos los compuestos que son electrofílicos se unen al glutation.
4.  Radicales libres.
Glutatión puede reaccionar directamente con ellos:
R· + G-SH ⇒ RH + G-S·
2 G-S· ⇒ GSSG
Además participa en la prevención de la formación del radical hidroxilo:
Debo eliminar el anión superóxido para disminuir la toxicidad, ya que es él el que desencadena todo, mediante la superoxido dismutasa, formando H2O2, él cual finalmente se a va transformar a moléculas de agua, catalizado por la glutation peroxidasa o por la
catalasa. Ya que son ambos los que forman el radical hidroxilo. No se puede disminuir la toxicidad por radical hidroxilo.
Otra forma de disminuir la toxicidad de los radicales libres es con antioxidantes, por ejemplo con la vitamina E, el vino; cualquier radical puede interaccionar con estos antioxidantes. Pero el radical hidroxilo no, esto se debe a que tiene una vida media muy corta y no alcanza a reaccionar con los antioxidantes. Pero para evitar la formación del radical hidroxilo es contrarrestando la formación del
radical superóxido o del H2O2.

PASO 2
Reacción del último tóxico con la molécula blanco.
Cuando finalmente el xenobiótico ingreso al órgano blanco en forma directa, o se metabolizó y genero un metabolito activo que se unió a su blanco, esa unión va a determinar si hay un grado de toxicidad por lo tanto, para esto es importante que conozcamos los atributos del blanco; como la reactividad, accesibilidad, la función critica que tenga; los tipos de reacción que haya en la molécula blanco; enlaces covalentes, no covalentes, atracciones de hidrogeno, transferencia de electrones, reacciones enzimáticas. Y finalmente los resultados, se puede producir una disfunción o una destrucción.
Atributos de las moléculas dianas.
Cualquier componente celular puede ser un blanco, pero en toxicología los principales son estos, ya que los xenobióticos principalmente son compuestos electrofílicas con radicales libres  que están ávidos por electrones los cuales son aportados por estos componentes nucleofílicos.
•   Proteínas.
•   Ácidos nucleicos, especialmente ADN.
•   Lípidos en membranas.
•   Componentes energéticos como ATP (mucha menor frecuencia).
Los atributos importantes de las moléculas endógenas para que se produzca la reacción con la sustancia tóxica y se manifieste un efecto son:
•   Reactividad y configuración. Para poder unirse en forma covalente o no a la molécula.
•   Accesibilidad.  Debe ser accesible y a una concentración bastante alta del xenobiótico. La accesibilidad produce principalmente muchos compuestos que son metabolizados por alguna enzima, y la enzima que metabolizó este compuesto es el órgano blanco para ese compuesto. Los xenobióticos destruyen los lugares adyacentes del lugar donde se forman.
Por ejemplo: La unidad funcional del hígado es el lobulillo hepático.Se divide en · zonas: Centololulillar, mediozonal, periportal.
Por ejemplo el daño que produce el CCl4 es una necrosis en la zona centrolobulillar, porque es en esta zona donde se concentra una
mayor cantidad de cyt P450; al haber una mayor cantidad de enzimas va a ver un mayor metabolismo.Por lo general el lugar que produce tóxico es el lugar donde se forma o adyacente
•  Función crítica., que sea una función importante para el organismo
Reacción de la sustancia toxica terminal con la molécula diana.
1.  Tipos de reacción.
a.  Unión no-covalente.
Ejemplos son uniones iónicas y de hidrógeno.
Son típicas de la interacción de sustancias tóxicas con receptores extra-e-intracelulares, canales iónicos, algunas enzimas e intercalación de sustancias en el ADN.
Son generalmente reversibles.
b.  Unión covalente.
Estas son generalmente irreversibles y de gran importancia en toxicología puesto que alteran en forma permanente la molécula diana.
Se forman frecuentemente con sustancias electrofílicas y algunos radicales libres.
Todas la uniones que se produzcan por estos compuestos electrofílicos (radical hidroxilo),  son uniones de tipo covalente que se unen a su blanco nucleofílico. Se unen a átomos nucleofílicos que abundan en macromoléculas biológicas como proteínas y ácidos nucleicos.
Estas reacciones demuestran cierta especificidad
c.  Interacciones oxidativas.
i.  El ion superóxido puede reaccionar con grupos tioles en proteínas:
R1-SH + O2• +R2-SH R1-S• + H2O2 + R2-S¯
R-S• + R-S• R-S-S-R
Esto puede resultar en puentes entre cadenas de proteínas y entre estas y ácidos nucleicos, alterando sus estructuras.
En donde estos radicales, como el anion superóxido o el radical hidroxilo tienen la capacidad de sustraer protones. Esto es crítico principalmente en las proteínas con grupos tioles, ya que al extraer estos protones se pueden formar radicales libres y permitir la unión de estos radicales pudiendo unir o entrecruzar proteínas y cambiar completamente sus estructuras.
ii.  Peroxidación lipídica.
La peroxidación lipidica tiene 3 etapas: Iniciacion, Propagacion y Terminacion.
Este proceso se inicia con la abstracción de un hidrógeno de un ácido graso poli-no-saturado por parte de un radical hidroxilo:
L-H + OH• L• + H2O
El radical formado reacciona con O2, formando un peróxido:  Esta epata es la Propagacion
L• + O2 LOO•
La terminación está dada por que se juntan dos radicales o se introduzca un antioxidante y termine con esta cadena Estas reacciones resultan en la ruptura de los ácidos grasos y la consecuente desintegración de las membranas celulares de las cuales forman parte.
Efectos de las sustancias toxicas en moléculas dianas.
1.  Disfunción de la molécula diana.
En el caso de proteínas pueden inhibir sus funciones como receptores específicos, catalizadores de reacciones celulares, reguladores de canales iónicos o formadores de citoesqueletos.
En el ADN puede resultar en una lectura errónea durante la replicación.
Por ejemplo: La Saxitoxina, la cual produce una disfunción, no hay destrucción de nada, sólo  se produce el bloqueo de un canal.
2.  Destrucción de la molécula diana.
Los lípidos se degradan por peroxidación, destruyéndose las membranas. Además se pueden formar radicales libres y sustancias electrofílicas. Proteínas se destruyen por formación de uniones cruzadas, perdiendo su conformación.
Los ADN se destruyen por fragmentación.

happy wheels game

Article Tags

Related Posts